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搶快狂賀「人類勝利」?疫苗捷報的救命硬拚...還能出什麼問題

2020/11/18 賴勁文

「我們即將迎來人類史上最速疫苗研發紀錄、開啟傳染病防治的新篇章?」做為疫苗開發的...
「我們即將迎來人類史上最速疫苗研發紀錄、開啟傳染病防治的新篇章?」做為疫苗開發的領先者,Pfizer與Moderna的成果數據會不會太樂觀?之中還有許多試驗過程、最終審核等關卡必須一一檢驗。 圖/美聯社

全球迎來第三波高漲的疫情,在疫苗方面先前已有BioNTech輝瑞(Pfizer)從7月開始的BNT162b2疫苗臨床試驗,不讓他們專美於前,和Pfizer/BioNTech採取同樣核酸策略,需要注射兩劑疫苗達到保護效果的Moderna疫苗(mRNA-1273),在11月16日也公布自家成果。即使距離整個臨床試驗收尾還有幾個禮拜,就美國國家過敏和傳染病研究所 (NIAID) 主任佛奇(Anthony Fauci)和其他疫苗專家的了解,樂觀的數據指出:我們即將迎來人類史上最速疫苗研發紀錄,同時能開啟傳染病防治的新篇章。

BioNTech和Pfizer的資料顯示,他們第三期試驗中的疫苗有90%的保護效果,遠超過FDA和WHO預設的放行標準50%。Moderna方面即使第二期試驗仍在進行中,和Pfizer/BioNTech同樣在7月27日宣布第三期試驗開始,然後在11月中釋出其疫苗有94.5%的保護效果。這兩份公司都不尋常地將仍在進行中的試驗結果流出,也透露在動物試驗卡關多年的mRNA核酸疫苗在人體也能作用。

但做為疫苗開發的領先者,Pfizer與Moderna的成果數據會不會太樂觀?之中還有許多試驗過程、最終審核等關卡必須一一檢驗。

做為疫苗開發的領先者,Pfizer與Moderna的成果數據會不會太樂觀?之中還...
做為疫苗開發的領先者,Pfizer與Moderna的成果數據會不會太樂觀?之中還有許多試驗過程、最終審核等關卡必須一一檢驗。圖為示意圖。 圖/法新社

Pfizer/BioNTech本次的實驗設計是招募4萬3,538人,將其分作施打測試疫苗的實驗組和施打安慰劑(無作用試劑例如食鹽水)的控制組。根據試驗流程,受試者總共需要間隔三周、接種兩劑疫苗,並在兩組受試者沒有顯著感染風險差異下,在第二劑施打後一週開始追蹤誰感染了新冠病毒。到11月9日新聞稿出爐時,兩組總共94人感染,而整個試驗要等到兩組總共164人感染才算完成。

Moderna臨床一期結果顯示,其疫苗對於高齡接種者也有新冠病毒的免疫力,三期選擇3萬名美國受試者進行試驗。不同於Pfizer/BioNTech沒有具體報告受試者的症狀,Moderna的報告指出,接受mRNA-1273接種的受試者裡面出現5名感染者,但都沒有嚴重症狀;而控制組內有11名重症外加79名輕症病患,暗示接種疫苗可以有效降低新冠病毒的負面影響。

另一個差異是Moderna的受試者中有3分之1是年紀超過65歲和有較高感染風險的年輕人。雖然Moderna的說法是效果一致,但目前並沒有數據驗證是否在這3分之1的受試者中疫苗保護力較弱。只是當下並沒有安全性上的顧慮,我們能較為放心地等待完整數據發布。

Moderna的報告指出,接受mRNA-1273接種的受試者裡面出現5名感染者,...
Moderna的報告指出,接受mRNA-1273接種的受試者裡面出現5名感染者,但都沒有嚴重症狀。圖為Moderna的臨床試驗與志願受試者。 圖/法新社

即使Pfizer當初沒有接受美國政府的曲速計畫,僅透過BioNTech用德國政府挹注的經費開發,目前已經與美國政府達成協議,在流程順暢下,預計於12月提供美國1億劑疫苗,也期望在2021年底達到全球13億劑量的供應。Monderna雖然起初因為與瑞士製造商Lonza達成一年10億產量的協議,Moderna認為2021年初就可供應5億支,但9月又說要到2021年中才有可能大量供應;在最新成果公布的這天,Moderna又表示年底前可在美國境內供應2,000萬劑。

▌藥廠臨床試驗的過度美化?

Pfizer/BioNTech報導中的90%保護效果可能因為更多試驗者結果出爐而有所變動,但最終數值也不出此範圍。加州大學舊金山分校負責此試驗病人安全研究的Robert Wachter教授,認為應該會在87%附近,因為距離收案大概只剩幾周的時間,以目前的進展來看,未來新增的數據難以大幅影響現在的結果。

雖然當日席捲新聞媒體版面,未能有第一手消息的科學家仍希望看到完整實驗數據。目前並沒有進一步資料顯示Pfizer/BioNTech這94感染者是在實驗組還是控制組,也沒有顯示是分布在哪些接種群組(健康還是高風險族群),但Robert Wachter猜測約有9位感染者是在實驗組,剩下的是在控制組。而另一個所有疫苗都必須關注的議題:疫苗效力有多長?還有待時間驗證。

另一個所有疫苗都必須關注的議題:疫苗效力有多長?但這還有待時間驗證。 圖/路透社...
另一個所有疫苗都必須關注的議題:疫苗效力有多長?但這還有待時間驗證。 圖/路透社。

因為目前全球的接種方針是高危險族群優先,但Pfizer/BioNTech第一階段並沒有針對高危險族群的數據多做說明。目前公布的消息主要側重在表層症狀,沒有解釋關於疾病的嚴重性,而測試中的疫苗是預防輕症還是對重症也有效?同樣沒有回答。畢竟一株理想的疫苗,應該能有效降低死亡率、住院數和重症病房使用量,所以我們期待日後能看到完整的試驗報告來解釋這些疑慮。

Pfizer官方表示,他們並沒有「被迫釋出消息」,但他們一直謹慎計畫如何對外發布,而且新冠疫苗需求迫在眉梢,若繼續壓著消息,他們認為這種行為有「倫理道德的顧慮」。Pfizer內部相信他們的數據經得起考驗,這個關頭也需要提振全球科研團隊士氣;他們知道更完善的數據是必須的,但現在的數據好到不用擔心被過度解讀,加上自家產品也是頭四支進入三期試驗中,唯一沒有因為安全疑慮被喊卡的疫苗,才做出發布的決定。

至於Moderna由於有Pfizer/BioNTech開路,也在部分Pfizer/BioNTech被針對的問題上加以應對,目前雖然還沒有太多問題冒出,但FDA同樣得以最高標準檢視他們的疫苗,以求全人類能享有安全且有效的醫療。

Pfizer官方表示,他們並沒有「被迫釋出消息」,但一直謹慎計畫如何對外發布,而...
Pfizer官方表示,他們並沒有「被迫釋出消息」,但一直謹慎計畫如何對外發布,而且新冠疫苗需求迫在眉梢,若繼續壓著消息,他們認為這種行為有「倫理道德的顧慮」。 圖/路透社

▌確保品質,慎選管道

美方這邊的Pfizer下一步是收集更多安全數據,並在11月第三個禮拜向FDA申請緊急使用授權(EUA)。Moderna則在最終151位感染新冠病毒的受試者分析完成後,也會提交EUA審查。FDA需要公司提供超過半數、三期受試者兩個月以上的安全數據,但這邊產生了另一個爭議:究竟要申請緊急使用授權還是「擴展管道」(EA,Expanded access)?

擴展管道,有時被稱為「同情使用」(compassionate use),讓高風險患者優先獲得研究性醫療產品,在沒有比當下可行醫療行為更有助於病患改善的情況下,施展的一種替代療法臨床試驗。這個也是當年佛奇在對抗愛滋病時豎立的新型試驗:一方面只要確保臨床試驗,就能鉅細靡遺的完成所有驗證,一方面讓病患不必望穿秋水,等待不知何時能完成的救命藥。

FDA需要公司提供超過半數、三期受試者兩個月以上的安全數據,但這邊產生了另一個爭...
FDA需要公司提供超過半數、三期受試者兩個月以上的安全數據,但這邊產生了另一個爭議:究竟要申請緊急使用授權還是「擴展管道」(EA,Expanded access)? 圖/法新社

例子之一:新冠病患在恢復期的血漿是一種富含抗體的產品,在今年夏天時FDA透過EA讓重症的新冠病患得以接受這種試驗性治療。而近期公布的一項臨床二期隨機試驗發現,血漿治療雖然可以中和病毒,但對於病程進展和致死率並無顯著影響。EA並不是擔保治療一定成功,但這樣試驗和替代療法並行,讓高層有足夠證據去輔佐他們決定這個選項的未來。

而EUA則是講究普及,一種雨露均霑、人人有功練的概念,但無人擔保這本秘笈練了不會走火入魔。EUA通過後,還在進行臨床試驗中的所有測試者(包含注射安慰劑的)都可以選擇脫離試驗,接種測試中的疫苗,如此一來就無從探究疫苗真正的效力和安全性。雖然EUA流程速度更快、加速流通到市面上,但若事後發現有問題,也很難回頭重做所有臨床試驗。

放行一隻尚未披露足夠安全性和效果的疫苗有其風險,考慮全球疫情緊繃的現況,傾向選擇申請EUA的藥廠、與偏好EA的聯邦管理高層,勢必得好好研討這支疫苗的走向。

雖然EUA流程速度更快、加速流通到市面上,但若事後發現有問題,也很難回頭重做所有...
雖然EUA流程速度更快、加速流通到市面上,但若事後發現有問題,也很難回頭重做所有臨床試驗。 圖/法新社

▌疫苗戰國風雲錄

當今疫苗奇貨可居,美國年中成立的曲速計畫砸了100億美金,期望在2021年1月能開通3億支安全有效的新冠疫苗,而WHO也透過全球通力合作放眼2021年底能施打20億劑的目標。作者在這邊羅列除了Pfizer/BioNTech和Moderna以外,進入第三期試驗的各家疫苗最新進展:

Sputnik V:俄羅斯投資基金贊助的伽馬雷雅流病暨微生物國家中心 研發,Sputnik V 在Pfizer發布後的11月11日也表示,初步試驗數據顯示,他們以腺病毒技術研發的新冠疫苗施打兩劑後保護效力達92%,這是第二個宣布第三期臨床試驗初步結果的疫苗。相較於Pfizer有把整個臨床試驗的詳細計劃書公開,俄方除了公布於1萬6,000位受試者中僅有20人確診,其試驗開始時間也較Pfizer晚一個月,雖然臨床一二期的結果已經發表在國際期刊《刺胳針》(Lancet)上供各界檢視,但俄國以外的疫苗專家還是持觀望態度。

COVAXIN印度Bharat Biotech採用去活性病毒製作疫苗,需要接種兩劑達到功效,公司向《路透社》透露10月的初期結果,有高達90%的保護效果,但他們9月發表在猴子上能產生抗體的研究報告尚未被同儕審查。在印度當局支持下,於10月23日展開印度境內2萬6,000人的臨床三期試驗。

俄羅斯投資基金贊助的伽馬雷雅流病暨微生物國家中心研發了 Sputnik V,他們...
俄羅斯投資基金贊助的伽馬雷雅流病暨微生物國家中心研發了 Sputnik V,他們在11月11日表示,根據初步試驗數據,以腺病毒技術研發的新冠疫苗施打兩劑後保護效力達92%。 圖/歐新社

NVX-CoV2373:美國的Novavax採用病毒蛋白製作疫苗,搭配奈米顆粒和獨家佐劑(Adjuvant),同樣需要施打兩劑。在9月2日將臨床一期的結果發表在新英格蘭醫學雜誌後,於9月24日在英國展開為數1萬人的臨床三期試驗,其中約有400人會同時施打季節性流感疫苗,作為探討同時注射兩種疫苗的安全性初期試驗。

JNJ-78436735:美國嬌生作為世界首屈一指的跨國企業,以先前製作伊波拉等病毒疫苗的腺病毒技術,7月時在期刊《自然》(Nature)上發表他們的疫苗只需單次注射,就可在猴子產生極佳的保護效果。保險起見也為了探究最佳配方,他們同步展開多劑注射和不同配方的試驗,將在2021年3月完成受試者招募,展開為期一年的試驗。9月23日展開的臨床三期試驗囊括多個國家共6萬名成人,並且特別設立高齡和高風險受試族群以試驗疫苗安全性和效果。10月12日因為單一受試者出現不適症狀而喊停,雖然沒有進一步訊息流出,但因為這是臨床試驗的正常環節之一,嬌生仍於10月23日宣布重啟臨床試驗。

9月,中國國藥集團Sinopharm於一場在北京的貿易展覽會上展示新冠肺炎之病毒...
9月,中國國藥集團Sinopharm於一場在北京的貿易展覽會上展示新冠肺炎之病毒模型。 圖/美聯社

ChAdOx1 nCoV-19:英國牛津大學和AstraZeneca選用腺病毒路線設計疫苗,如今在巴西、英國、美國、南非進行5萬人的三期試驗。8月時,歐盟和AstraZeneca簽訂4億劑疫苗的合約,但9月8日有一名受試者出現不良反應後立即停止,直到9月底才在美國以外的地區恢復試驗,美國則是10月才重啟。

Corona Vac中國Sinovac和巴西Butantan研究機構合作的去活性疫苗,於7月3日進入第三期試驗,並持續監控進行中的第二期試驗。初期試驗結果一部份發表於期刊《科學》(Science)和《預印本》(preprint),說明注射疫苗的猴子能生成中和十種新冠病毒的抗體,在人體也有相似反應、並且無嚴重安全疑慮。除了在巴西招募9,000位健康醫護人員加入,同時也準備在印尼和孟加拉進行第三期試驗。

Sinopharm unnamed candidate:中國國藥集團Sinopharm旗下武漢生物製品研究所同樣採用去活性病毒製作疫苗,將成果發表於期刊JAMA,值得一提的是他們並無呈現免疫細胞T淋巴球的免疫反應,但作為第一個發表去活性病毒疫苗的藥廠,其數據十分具有參考價值。雖然直到9月底西方媒體《紐約客》才報導Sinopharm正準備向政府申請核准,但中國政府的緊急使用批准下,7月時早已有成千上百的中國醫護人員和高風險族群接種,同時間選擇有多元族群特色的阿聯酋推行1萬5,000人的第三期試驗,未來也將在祕魯和巴林展開三期試驗。

圖為工作人員在中國Sinovic機構裡製作和包裝疫苗。 圖/歐新社
圖為工作人員在中國Sinovic機構裡製作和包裝疫苗。 圖/歐新社

Bacillus Calmette-Guerin BRACE trial:澳洲最大兒童健康研究中心MCRI和墨爾本大學合作老藥新用,研究已經有百年歷史的卡介苗是否能對抗新冠病毒。近年來越來越多證據顯示,這株用低劑量活細菌製作的抗肺結核疫苗,可以刺激免疫系統對抗肺結核細菌以外的病菌。即使4月12日WHO已表示,目前並無證據顯示卡介苗可以抵禦新冠病毒,但科學家還是設計了臨床三期試驗,試圖探討它的功效是否也能應用。4月開始,得利於卡介苗的悠久歷史,省去一二期試驗的三期試驗,目標在招募1萬位醫護人員來挑戰WHO的說法。

Ad5-nCoV:如同美國嬌生的單劑處方,中國康希諾生物的腺病毒疫苗已有發表於期刊《刺胳針》的二期試驗報告背書。6月25日康希諾獲得限定許可,即使技術層面上仍在第二期試驗,開始對解放軍進行為期一年的施打。8月15日俄國藥廠Petrovax宣布使用該支疫苗開始臨床三期試驗。

CoVLP:加拿大生技公司Medicago的類病毒疫苗在8月獲得GSK佐劑加持,剛順利完成一期試驗但心懷壯志,將同步進行二期和三期試驗,而三期試驗將在歐美兩地招募3萬受試者。即使在不利時間點加入戰局,他的疫苗量產能力有望成為利基,追上領先集團。

利於卡介苗的悠久歷史,MCRI省去一二期試驗的三期試驗,目標在招募1萬位醫護人員...
利於卡介苗的悠久歷史,MCRI省去一二期試驗的三期試驗,目標在招募1萬位醫護人員來嘗試對新型冠狀病毒的效用。圖為疫苗施打示意圖。 圖/路透社

▌比賽尚未結束

整體上Pfizer/BioNTech的進程確實領先,歐盟委員會已點頭挹注數十億美金加速疫苗開發,希望能盡快確保歐陸供應鏈安全無虞,但是需要施打兩劑和超低溫保存(零下70度),讓Pfizer/BioNTech是否能作為庇蔭全球的首選產生問號。

同樣採用mRNA疫苗的Translate Bio/Sanofi團隊也證實需要零下20度的保存,唯有Moderna和德國CureVac(目前仍在臨床二期試驗,但因為Pfizer/BioNTech的信心大補丸,已經接到歐盟的大訂單)的mRNA疫苗能用一般冷藏。

值得觀察的是,原本說也要零下20度保存的Moderna後來也改口,說「已經能夠克服低溫問題」,似乎有意與Pfizer/BioNTech劃清界線。相較之下,其他候選者如Novavax和嬌生的傳統疫苗能採用一般冷藏運送,甚至能在常溫下保持效能,替供應鏈省下不少鋪貨準備。

除了Moderna後來改口表示「已經能夠克服低溫問題」,其他候選者如Novava...
除了Moderna後來改口表示「已經能夠克服低溫問題」,其他候選者如Novavax和嬌生的傳統疫苗能採用一般冷藏運送,甚至能在常溫下保持效能,替供應鏈省下不少鋪貨準備。圖為示意圖。 圖/路透社

Pfizer正積極研發替代方案,譬如將疫苗乾燥成粉末來供應,但目前並無確切時間表。作為mRNA疫苗平台的領頭羊,可能最終只能供應能負擔超低溫供應鏈開銷的富有國家,連美國也因為冷凍倉儲的有無,交由各州自行定奪選用哪一家的疫苗。綜觀來看,其它能用現有技術供應多數地區的疫苗,或許才是全球引頸期盼的救星。

在兩支疫苗消息橫掃全球後,WHO緊接著發表聲明,說明人類對抗新冠病毒的戰役尚未結束。Moderna和其他摩拳擦掌準備釋出「好消息」的研發團隊必須謹記,藥廠之間爭先恐後、利益至上的態度,恐怕只會讓噩夢延續。

藥廠之間爭先恐後、利益至上的態度,恐怕只會讓噩夢延續。 圖/路透社
藥廠之間爭先恐後、利益至上的態度,恐怕只會讓噩夢延續。 圖/路透社


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宜蘭出生,屏東長大,台北唸書,美中進修,美西就業的人生,嘗試在動靜間取得平衡,現實夢想間取捨的生醫研究員。與其上檯面發揮,選擇在台下做後勤,希望一步一步推動社會永續的理念。

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