搶快狂賀「人類勝利」？疫苗捷報的救命硬拚...還能出什麼問題

2020/11/18 賴勁文

「我們即將迎來人類史上最速疫苗研發紀錄、開啟傳染病防治的新篇章？」做為疫苗開發的... — 「我們即將迎來人類史上最速疫苗研發紀錄、開啟傳染病防治的新篇章？」做為疫苗開發的領先者，Pfizer與Moderna的成果數據會不會太樂觀？之中還有許多試驗過程、最終審核等關卡必須一一檢驗。圖／美聯社

全球迎來第三波高漲的疫情，在疫苗方面先前已有BioNTech和輝瑞（Pfizer）從7月開始的BNT162b2疫苗臨床試驗，不讓他們專美於前，和Pfizer/BioNTech採取同樣核酸策略，需要注射兩劑疫苗達到保護效果的Moderna疫苗（mRNA-1273），在11月16日也公布自家成果。即使距離整個臨床試驗收尾還有幾個禮拜，就美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）主任佛奇（Anthony Fauci）和其他疫苗專家的了解，樂觀的數據指出：我們即將迎來人類史上最速疫苗研發紀錄，同時能開啟傳染病防治的新篇章。

BioNTech和Pfizer的資料顯示，他們第三期試驗中的疫苗有90%的保護效果，遠超過FDA和WHO預設的放行標準50%。Moderna方面即使第二期試驗仍在進行中，和Pfizer/BioNTech同樣在7月27日宣布第三期試驗開始，然後在11月中釋出其疫苗有94.5%的保護效果。這兩份公司都不尋常地將仍在進行中的試驗結果流出，也透露在動物試驗卡關多年的mRNA核酸疫苗在人體也能作用。

但做為疫苗開發的領先者，Pfizer與Moderna的成果數據會不會太樂觀？之中還有許多試驗過程、最終審核等關卡必須一一檢驗。

Pfizer/BioNTech本次的實驗設計是招募4萬3,538人，將其分作施打測試疫苗的實驗組和施打安慰劑（無作用試劑例如食鹽水）的控制組。根據試驗流程，受試者總共需要間隔三周、接種兩劑疫苗，並在兩組受試者沒有顯著感染風險差異下，在第二劑施打後一週開始追蹤誰感染了新冠病毒。到11月9日新聞稿出爐時，兩組總共94人感染，而整個試驗要等到兩組總共164人感染才算完成。

Moderna臨床一期結果顯示，其疫苗對於高齡接種者也有新冠病毒的免疫力，三期選擇3萬名美國受試者進行試驗。不同於Pfizer/BioNTech沒有具體報告受試者的症狀，Moderna的報告指出，接受mRNA-1273接種的受試者裡面出現5名感染者，但都沒有嚴重症狀；而控制組內有11名重症外加79名輕症病患，暗示接種疫苗可以有效降低新冠病毒的負面影響。

另一個差異是Moderna的受試者中有3分之1是年紀超過65歲和有較高感染風險的年輕人。雖然Moderna的說法是效果一致，但目前並沒有數據驗證是否在這3分之1的受試者中疫苗保護力較弱。只是當下並沒有安全性上的顧慮，我們能較為放心地等待完整數據發布。

即使Pfizer當初沒有接受美國政府的曲速計畫，僅透過BioNTech用德國政府挹注的經費開發，目前已經與美國政府達成協議，在流程順暢下，預計於12月提供美國1億劑疫苗，也期望在2021年底達到全球13億劑量的供應。Monderna雖然起初因為與瑞士製造商Lonza達成一年10億產量的協議，Moderna認為2021年初就可供應5億支，但9月又說要到2021年中才有可能大量供應；在最新成果公布的這天，Moderna又表示年底前可在美國境內供應2,000萬劑。

▌藥廠臨床試驗的過度美化？

Pfizer/BioNTech報導中的90%保護效果可能因為更多試驗者結果出爐而有所變動，但最終數值也不出此範圍。加州大學舊金山分校負責此試驗病人安全研究的Robert Wachter教授，認為應該會在87%附近，因為距離收案大概只剩幾周的時間，以目前的進展來看，未來新增的數據難以大幅影響現在的結果。

雖然當日席捲新聞媒體版面，未能有第一手消息的科學家仍希望看到完整實驗數據。目前並沒有進一步資料顯示Pfizer/BioNTech這94感染者是在實驗組還是控制組，也沒有顯示是分布在哪些接種群組（健康還是高風險族群），但Robert Wachter猜測約有9位感染者是在實驗組，剩下的是在控制組。而另一個所有疫苗都必須關注的議題：疫苗效力有多長？還有待時間驗證。

另一個所有疫苗都必須關注的議題：疫苗效力有多長？但這還有待時間驗證。圖／路透社... — 另一個所有疫苗都必須關注的議題：疫苗效力有多長？但這還有待時間驗證。圖／路透社。

因為目前全球的接種方針是高危險族群優先，但Pfizer/BioNTech第一階段並沒有針對高危險族群的數據多做說明。目前公布的消息主要側重在表層症狀，沒有解釋關於疾病的嚴重性，而測試中的疫苗是預防輕症還是對重症也有效？同樣沒有回答。畢竟一株理想的疫苗，應該能有效降低死亡率、住院數和重症病房使用量，所以我們期待日後能看到完整的試驗報告來解釋這些疑慮。

Pfizer官方表示，他們並沒有「被迫釋出消息」，但他們一直謹慎計畫如何對外發布，而且新冠疫苗需求迫在眉梢，若繼續壓著消息，他們認為這種行為有「倫理道德的顧慮」。Pfizer內部相信他們的數據經得起考驗，這個關頭也需要提振全球科研團隊士氣；他們知道更完善的數據是必須的，但現在的數據好到不用擔心被過度解讀，加上自家產品也是頭四支進入三期試驗中，唯一沒有因為安全疑慮被喊卡的疫苗，才做出發布的決定。

至於Moderna由於有Pfizer/BioNTech開路，也在部分Pfizer/BioNTech被針對的問題上加以應對，目前雖然還沒有太多問題冒出，但FDA同樣得以最高標準檢視他們的疫苗，以求全人類能享有安全且有效的醫療。

Pfizer官方表示，他們並沒有「被迫釋出消息」，但一直謹慎計畫如何對外發布，而... — Pfizer官方表示，他們並沒有「被迫釋出消息」，但一直謹慎計畫如何對外發布，而且新冠疫苗需求迫在眉梢，若繼續壓著消息，他們認為這種行為有「倫理道德的顧慮」。圖／路透社

▌確保品質，慎選管道

美方這邊的Pfizer下一步是收集更多安全數據，並在11月第三個禮拜向FDA申請緊急使用授權（EUA）。Moderna則在最終151位感染新冠病毒的受試者分析完成後，也會提交EUA審查。FDA需要公司提供超過半數、三期受試者兩個月以上的安全數據，但這邊產生了另一個爭議：究竟要申請緊急使用授權還是「擴展管道」（EA，Expanded access）？

擴展管道，有時被稱為「恩慈療法」（compassionate use），讓高風險患者優先獲得研究性醫療產品，在沒有比當下可行醫療行為更有助於病患改善的情況下，施展的一種替代療法臨床試驗。這個也是當年佛奇在對抗愛滋病時豎立的新型試驗：一方面只要確保臨床試驗，就能鉅細靡遺的完成所有驗證，一方面讓病患不必望穿秋水，等待不知何時能完成的救命藥。

FDA需要公司提供超過半數、三期受試者兩個月以上的安全數據，但這邊產生了另一個爭... — FDA需要公司提供超過半數、三期受試者兩個月以上的安全數據，但這邊產生了另一個爭議：究竟要申請緊急使用授權還是「擴展管道」（EA，Expanded access）？圖／法新社

例子之一：新冠病患在恢復期的血漿是一種富含抗體的產品，在今年夏天時FDA透過EA讓重症的新冠病患得以接受這種試驗性治療。而近期公布的一項臨床二期隨機試驗發現，血漿治療雖然可以中和病毒，但對於病程進展和致死率並無顯著影響。EA並不是擔保治療一定成功，但這樣試驗和替代療法並行，讓高層有足夠證據去輔佐他們決定這個選項的未來。

而EUA則是講究普及，一種雨露均霑、人人有功練的概念，但無人擔保這本秘笈練了不會走火入魔。EUA通過後，還在進行臨床試驗中的所有測試者（包含注射安慰劑的）都可以選擇脫離試驗，接種測試中的疫苗，如此一來就無從探究疫苗真正的效力和安全性。雖然EUA流程速度更快、加速流通到市面上，但若事後發現有問題，也很難回頭重做所有臨床試驗。

放行一隻尚未披露足夠安全性和效果的疫苗有其風險，考慮全球疫情緊繃的現況，傾向選擇申請EUA的藥廠、與偏好EA的聯邦管理高層，勢必得好好研討這支疫苗的走向。

雖然EUA流程速度更快、加速流通到市面上，但若事後發現有問題，也很難回頭重做所有... — 雖然EUA流程速度更快、加速流通到市面上，但若事後發現有問題，也很難回頭重做所有臨床試驗。圖／法新社

▌疫苗戰國風雲錄

當今疫苗奇貨可居，美國年中成立的曲速計畫砸了100億美金，期望在2021年1月能開通3億支安全有效的新冠疫苗，而WHO也透過全球通力合作放眼2021年底能施打20億劑的目標。作者在這邊羅列除了Pfizer/BioNTech和Moderna以外，進入第三期試驗的各家疫苗最新進展：

Sputnik V：俄羅斯投資基金贊助的伽馬雷雅流病暨微生物國家中心研發，Sputnik V 在Pfizer發布後的11月11日也表示，初步試驗數據顯示，他們以腺病毒技術研發的新冠疫苗施打兩劑後保護效力達92%，這是第二個宣布第三期臨床試驗初步結果的疫苗。相較於Pfizer有把整個臨床試驗的詳細計劃書公開，俄方除了公布於1萬6,000位受試者中僅有20人確診，其試驗開始時間也較Pfizer晚一個月，雖然臨床一二期的結果已經發表在國際期刊《刺胳針》（Lancet）上供各界檢視，但俄國以外的疫苗專家還是持觀望態度。

COVAXIN：印度Bharat Biotech採用去活性病毒製作疫苗，需要接種兩劑達到功效，公司向《路透社》透露10月的初期結果，有高達90%的保護效果，但他們9月發表在猴子上能產生抗體的研究報告尚未被同儕審查。在印度當局支持下，於10月23日展開印度境內2萬6,000人的臨床三期試驗。

俄羅斯投資基金贊助的伽馬雷雅流病暨微生物國家中心研發了 Sputnik V，他們... — 俄羅斯投資基金贊助的伽馬雷雅流病暨微生物國家中心研發了 Sputnik V，他們在11月11日表示，根據初步試驗數據，以腺病毒技術研發的新冠疫苗施打兩劑後保護效力達92%。圖／歐新社

NVX-CoV2373：美國的Novavax採用病毒蛋白製作疫苗，搭配奈米顆粒和獨家佐劑（Adjuvant），同樣需要施打兩劑。在9月2日將臨床一期的結果發表在新英格蘭醫學雜誌後，於9月24日在英國展開為數1萬人的臨床三期試驗，其中約有400人會同時施打季節性流感疫苗，作為探討同時注射兩種疫苗的安全性初期試驗。

JNJ-78436735：美國嬌生作為世界首屈一指的跨國企業，以先前製作伊波拉等病毒疫苗的腺病毒技術，7月時在期刊《自然》（Nature）上發表他們的疫苗只需單次注射，就可在猴子產生極佳的保護效果。保險起見也為了探究最佳配方，他們同步展開多劑注射和不同配方的試驗，將在2021年3月完成受試者招募，展開為期一年的試驗。9月23日展開的臨床三期試驗囊括多個國家共6萬名成人，並且特別設立高齡和高風險受試族群以試驗疫苗安全性和效果。10月12日因為單一受試者出現不適症狀而喊停，雖然沒有進一步訊息流出，但因為這是臨床試驗的正常環節之一，嬌生仍於10月23日宣布重啟臨床試驗。

9月，中國國藥集團Sinopharm於一場在北京的貿易展覽會上展示新冠肺炎之病毒... — 9月，中國國藥集團Sinopharm於一場在北京的貿易展覽會上展示新冠肺炎之病毒模型。圖／美聯社

ChAdOx1 nCoV-19：英國牛津大學和AstraZeneca選用腺病毒路線設計疫苗，如今在巴西、英國、美國、南非進行5萬人的三期試驗。8月時，歐盟和AstraZeneca簽訂4億劑疫苗的合約，但9月8日有一名受試者出現不良反應後立即停止，直到9月底才在美國以外的地區恢復試驗，美國則是10月才重啟。

Corona Vac：中國Sinovac和巴西Butantan研究機構合作的去活性疫苗，於7月3日進入第三期試驗，並持續監控進行中的第二期試驗。初期試驗結果一部份發表於期刊《科學》（Science）和《預印本》（preprint），說明注射疫苗的猴子能生成中和十種新冠病毒的抗體，在人體也有相似反應、並且無嚴重安全疑慮。除了在巴西招募9,000位健康醫護人員加入，同時也準備在印尼和孟加拉進行第三期試驗。

Sinopharm unnamed candidate：中國國藥集團Sinopharm旗下武漢生物製品研究所同樣採用去活性病毒製作疫苗，將成果發表於期刊JAMA，值得一提的是他們並無呈現免疫細胞Ｔ淋巴球的免疫反應，但作為第一個發表去活性病毒疫苗的藥廠，其數據十分具有參考價值。雖然直到9月底西方媒體《紐約客》才報導Sinopharm正準備向政府申請核准，但中國政府的緊急使用批准下，7月時早已有成千上百的中國醫護人員和高風險族群接種，同時間選擇有多元族群特色的阿聯酋推行1萬5,000人的第三期試驗，未來也將在祕魯和巴林展開三期試驗。

Bacillus Calmette-Guerin BRACE trial：澳洲最大兒童健康研究中心MCRI和墨爾本大學合作老藥新用，研究已經有百年歷史的卡介苗是否能對抗新冠病毒。近年來越來越多證據顯示，這株用低劑量活細菌製作的抗肺結核疫苗，可以刺激免疫系統對抗肺結核細菌以外的病菌。即使4月12日WHO已表示，目前並無證據顯示卡介苗可以抵禦新冠病毒，但科學家還是設計了臨床三期試驗，試圖探討它的功效是否也能應用。4月開始，得利於卡介苗的悠久歷史，省去一二期試驗的三期試驗，目標在招募1萬位醫護人員來挑戰WHO的說法。

Ad5-nCoV：如同美國嬌生的單劑處方，中國康希諾生物的腺病毒疫苗已有發表於期刊《刺胳針》的二期試驗報告背書。6月25日康希諾獲得限定許可，即使技術層面上仍在第二期試驗，開始對解放軍進行為期一年的施打。8月15日俄國藥廠Petrovax宣布使用該支疫苗開始臨床三期試驗。

CoVLP：加拿大生技公司Medicago的類病毒疫苗在8月獲得GSK佐劑加持，剛順利完成一期試驗但心懷壯志，將同步進行二期和三期試驗，而三期試驗將在歐美兩地招募3萬受試者。即使在不利時間點加入戰局，他的疫苗量產能力有望成為利基，追上領先集團。