瘟疫解藥等多久？SARS-CoV-2疫苗開發「搶頭香」的生死競賽

2020/05/06 賴勁文

未知盡頭的新型冠狀病毒疫情，關鍵解藥的疫苗，各國各大藥廠分秒必爭地爭取搶先開發，... — 未知盡頭的新型冠狀病毒疫情，關鍵解藥的疫苗，各國各大藥廠分秒必爭地爭取搶先開發，但還需要多久呢？圖／路透社

人類自從在名為地球的舞台登場開始，百萬年以來都脫離不了和環境的同步演進，必須用顯微鏡才能一窺究竟的病毒亦然。數個世紀的經驗累積，疫苗（Vaccine）被證明是對抗病毒最有效的武器，而今日各國對於新型冠狀病毒（SARS-CoV-2，以下簡稱新冠病毒）疫苗的研發也如火如荼的展開。

但疫苗到底怎麼生產？大家最關切的疫苗上市的時程表，各藥廠是否能與各國政府達成推行共識，這些問題可以從一些基本概念和案例說起。

▌疫苗是如何設計的？

人體的免疫系統經歷第一次教訓後，當相同或相似的病原體再次露面，有記憶的免疫系統能迅速產生免疫反應，有效封阻病原體再次肆虐的可能路徑。依此特性，科學家設計疫苗的終極目的，就是讓未經過大世面的新手免疫系統，在訓練營中來個「震撼教育」，以面對未來病毒入侵的真槍實彈。

透過辨認病原體的蛋白質抗原（Antigen）這張識別證，累積經驗後的免疫系統會得到高度專一性的抗體（Antibody）和其他武器，針對持有抗原的外來物進行名為「免疫反應」的殲滅行動。疫苗的設計有多種選擇，也各有優缺點，目前各大藥廠針對新型冠狀病毒的疫苗設計，也是依據自己以往經驗，希望能直搗黃龍。

截至5月初，英國的新型冠狀病毒確診死亡病例數，已經超越義大利，成為全歐洲最嚴重國... — 截至5月初，英國的新型冠狀病毒確診死亡病例數，已經超越義大利，成為全歐洲最嚴重國家。圖為一名剛喪女的英國奶奶，而她那還不知生死為何物的孫女，尚不明白自己母親病逝的意義，為自己的奶奶擦拭眼淚。圖／路透社

傳統疫苗路線是使用完整病原體（whole-organism）作為假想敵，此種減毒或去活性疫苗的優點在於，可以提供免疫系統高度仿真試題，刺激宛若「自然感染」的免疫反應，相對生成的保護力較為持久。目前市面上的疫苗如流感疫苗、小兒麻痺疫苗等均是由這類傳統方法製備而來。

然而這類疫苗在製程中需要培養大量的病原體，背後的風險和相對花費的時間，在市場的迫切需要性下，使得諸多藥廠大多避而不用，但還是有像在北京的 Sinovac 和紐約的 Codagenix 公司投入。

第二種策略：重組病毒載體疫苗。重組病毒疫苗是利用弱病毒作為載體，並加入能表現出病原體抗原的基因，根據病毒載體的複製能力又可分為兩型，如使用有複製力的麻疹病毒載體和無複製力的腺病毒載體疫苗。

這類疫苗開發的整體缺點是，技術門檻較為複雜，要耗費的時程也比較長，但像有複製力的病毒載體疫苗，一般較為安全且可有效活化免疫系統，就怕人體已經對其病毒載體有免疫力，進而減低疫苗效力。而美國 GeoVax 生技公司正和中國博沃公司（BravoVax）聯手研發此類型的新冠疫苗——GeoVax 可能是看重中國市場，而博沃公司則有地點位於武漢的地利之便。無複製力病毒載體雖尚未有核准疫苗上市，但這項技術在基因治療上行之有年，美國 Johnson & Johnson 和中國康希諾公司（CanSino）正個別投入此一方針來設計新冠疫苗。

第三種策略：核酸疫苗。生命的藍圖從DNA轉換成RNA，再製成蛋白質。DNA 和 RNA 兩種核酸疫苗僅仰賴病毒的序列，所以優勢是疫苗開發時間短、技術門檻低以及安全性。即使尚未有核准先例，為了搶得先機，目前全球第一個進入臨床試驗的 RNA 疫苗來自美國 Moderna 公司，隨後美國輝瑞藥廠（Pfizer）與德國公司 BioNTech 也加入開發行列。DNA 疫苗也是另一種核酸疫苗，可透過反轉新冠病毒 RNA 取得 DNA 序列，目前美國 Inovio Pharmaceuticals、印度 Zydus Cadila 以及義大利 Takis Biotech 公司，皆選擇此路徑開發疫苗。

第四種則是蛋白疫苗，其一的蛋白質亞基（protein subunit）疫苗使用病毒棘蛋白（spike protein）或受體接合位的特定部位，與佐劑（adjuvant）調和，曾有效保護測試的猿猴免於 SARS-CoV-2 以外的冠狀病毒；因為蛋白疫苗仰賴的蛋白，規模大小不一的實驗室都能夠嘗試合成，加上動物實驗有效，因此都有一試的價值，所以目前有將近30個團隊採用這種方式。

其二是「類病毒顆粒」（Virus-like particle）疫苗，特性是使用不具感染性的病毒空殼設計疫苗，即使缺乏遺傳物質，仍預計產生足夠的免疫反應。投入此項策略的團隊不多，但可能面臨量產上的難題。

目前新型冠狀病毒疫苗開發有幾種路徑：使用完整病原體作為假想敵的傳統疫苗路線、重組... — 目前新型冠狀病毒疫苗開發有幾種路徑：使用完整病原體作為假想敵的傳統疫苗路線、重組病毒載體疫苗、核酸疫苗、蛋白疫苗。圖／美聯社

▌疫苗開發前景一片光明？

新冠病毒疫苗的研發多管齊下，看似前景光明，但這邊筆者還是要透過兩支疫苗的前例，提出一些隱憂。

台灣早期的國民病B型肝炎，是B型肝炎病毒（Hepatitis B virus）透過體液傳染；最早在16世紀出土的義大利木乃伊身上檢出，1963年開始研發疫苗，但一直到1981年 Merck 藥廠才成功從病人血液中分離出病毒，再用化學方式去除病毒活性，使得 Heptavax 成為美國食品藥物管理局通過的首支B肝疫苗。1986年第二代B肝疫苗誕生，透過遺傳工程將B型肝炎抗原放進酵母製成病毒表面抗原，除去第一代的感染疑慮；作為第一支重組蛋白疫苗，此屬於筆者前文所列的第四類疫苗。

第二個案例是伊波拉病毒（Ebola virus）。伊波拉首先發生於1976年的非洲，近期獲得最大關注的年代為2014至2016的疫情大爆發，全球開始投入大量資源研發疫苗。即使在2015年，英國 GSK 藥廠已經迅速與美國衛生研究院研發出第一株病毒載體疫苗，但仍需要多次接種高劑量的疫苗，其安全疑慮（例如高頻率服用導致的藥物中毒）也導致 GSK 和加拿大的另一株病毒載體疫苗最終勝出，在2019年底獲得食品藥物管理局核准。

新型冠狀病毒疫苗研發多管齊下，看似前景光明，但仍存在一些隱憂。圖為中國研發COV... — 新型冠狀病毒疫苗研發多管齊下，看似前景光明，但仍存在一些隱憂。圖為中國研發COVID-19疫苗的一間實驗室。圖／法新社

與現在多被引述的「12至18月內可接種」的新冠病毒疫苗不同，B肝疫苗花了23年，伊波拉疫苗則是4年才完成所有試驗核准上市。

一株疫苗的成功，必須對於病毒特性有所了解：新冠病毒屬於冠狀病毒家族，即使有高度相似性，科學家還是對於這株病毒層出不窮的症狀所知有限。其基礎遺傳物質為 RNA，變異度遠高於 DNA 病毒，雖然目前疫苗的設計方針都鎖定高度保留性的棘蛋白，但是對於總會找到出路的病毒生命，還是不能忽視任何可能性。

另外，佐劑可以讓接種者在低劑量注射下獲得有效免疫反應，讓藥廠能將有限的疫苗效能最大化，造福更多群眾。部分藥廠如 GSK 在此次疫情肆虐下，將鎮廠之寶的專利佐劑，分享給見長於合成 DNA 技術的法國 Sanofi 藥廠，期望增加疫苗研發的成功率。

外界大多期待新型冠狀疫苗「12至18月內可接種」，但B肝疫苗花了23年，伊波拉疫... — 外界大多期待新型冠狀疫苗「12至18月內可接種」，但B肝疫苗花了23年，伊波拉疫苗則是4年才完成所有試驗核准上市。圖為疫苗接種示意圖。圖／美聯社

▌國際疫苗備戰，但中國的可信嗎？

研發上的大鳴大放，尚需廠房那端有足夠能量量產才能功德圓滿。疫情初期，許多報導側重在研發上的進展，但近期內各家公司在產能最大化的新聞逐漸浮現：各大藥廠皆有相當能力量產疫苗，但為了把握時效性，除了在地合作，國際間的合作案也多有所聞。

除了前述的「英法聯軍」，美國輝瑞藥廠與德國 BioNTech 在4月22日也共推德國第一起臨床試驗，美方的臨床試驗則剛宣布展開，並預計2020年底可製備上百萬劑疫苗。英國方面，AstraZeneca 本毫無意願介入疫苗製程，但不久前決定參與牛津大學和英國官方的重組病毒載體疫苗計畫，挟帶其4月底開始的臨床試驗，瞬間擠身疫苗開發的列強之一。

資本雄厚的藥廠可以透過跨國合作互通有無，並得到在地政府支持，保有足夠動能推行疫苗產業線。台灣也希望將另外兩種疫苗製劑：醣蛋白疫苗和奈米疫苗上的經驗與他國分享，以我們在生物資訊和產官學資源分享上的長處，加入抗疫陣營。

前文提及的第一類疫苗中，中國的 Sinovac 也是其一的開發團隊，他們於4月23日於 BioRxiv 平台上發表了第一篇在恆河猴試驗成功的案例。但記取前一次中國使用 Gilead remdesivir 進行人體試驗，卻未能妥善傳達實驗結論的教訓，此一動物實驗報告目前還有待其他科學家審核，才能更客觀的提供其他團隊進一步的訊息。

疫情初期，許多報導側重在研發上的進展，但近期內各家公司在產能最大化的新聞逐漸浮現... — 疫情初期，許多報導側重在研發上的進展，但近期內各家公司在產能最大化的新聞逐漸浮現：各大藥廠皆有相當能力量產疫苗，但為了把握時效性，除了在地合作，國際間的合作案也多有所聞。圖為紐約疫情慘況。圖／法新社

與台灣優良的臨床試驗經驗相比，長年以來在中國進行的臨床試驗都讓人抱持懷疑，包括試驗執行度（是否亂停藥）、病人篩選等；在疫苗製造上，中國2年前也有無效和過期疫苗被廣泛施打在嬰兒身上的醜聞，諸多案例顯示中國製藥的疑慮。

歐美與中國的藥廠相比，歐美大藥廠基本上都可說是資本主義掛帥，富可敵（小）國，跟政府當局坐在同一張桌子上大半只有在相關審核時才會發生，審核過關後又是由市場主導。中國在以黨治國的核心思想下，能在市場上嶄露頭角的企業背後都有相當高比例的資金來自政府，所以2018年的無效疫苗風波後，相關疫苗公司都被重重提起、輕輕放下，中間的資料數據從未公開，令人難以信服。

這次表現亮眼的幾家中國藥廠，日前也有多項政治醜聞和研發失當的報導，讓人不禁擔心這個希望全球通行的新冠疫苗，是否能在中國令人存疑的臨床試驗過程中得到公正結果。例如美國 GeoVax 和中國 BravoVax 的合作，是由前者主導設計和研發，再由後者進行測試和量產。這個合作案最終是否會成功，還得看中國執行的測試是否符合國際規範，目前要下結論還言之過早。

即便如此，中國 Sinovac 試驗成功的消息，仍使 Sinovac 得到中國官方大力支持，開始挹注資金準備產線。同時中國 CanSino 和 BravoVax 也得到官方首肯，推進其臨床試驗，其中 CanSino 更已經推向臨床第二期試驗。

圖為2107年，武漢P4實驗室的資料照片。圖為武漢病毒研究所副主任石正麗。圖／... — 圖為2107年，武漢P4實驗室的資料照片。圖為武漢病毒研究所副主任石正麗。圖／法新社

▌不敢期望過高

美國從一開始生物醫學高階研究和發展管理局（BARDA）就大力資助美國本土藥廠，如今更要啟動類似二戰時期「曼哈頓計畫」的「曲速計畫」（Operation Warp Speed），整合全國資源，聯合各藥廠朝年底疫苗上市的目標邁進；而在這之前比爾蓋茲（Bill Gates）也有提出相似計畫，其名下的基金會會大力贊助，擴建各種可能需要的廠房和器材。

但大家都知道這都是場豪賭。當初伊波拉的完整病毒體疫苗其實也有相當成效，但後來卻被割捨，僅剩下 FDA 通過的一支疫苗在市面流通。何況這次競爭者眾，只能希望第一劑疫苗出現後，能妥善整合避免資源浪費，並準備迎接更多未知的新型傳染病。

不只歐美，印度起家、全球疫苗龍頭之一的 Serum Institute of India，長久以來生產合格有效的疫苗，但這次在新冠疫苗尚未被證實有效的情況下，就迅速鎖定一支仍在牛津大學研發階段的疫苗，並且馬上進行量產，這樣的押寶決定必須承擔功虧一簣的高風險。

由於疫苗開發的特殊性，通常不會針對同一種病原讓各廠生產各自的疫苗。在第一個被核准的疫苗出現後，其他藥廠只能自認倒楣、拍拍屁股準備退場；但現在對於疫苗的迫切需求以及眾多關於新冠病毒的未知，讓人思考將來是否會有多株對抗新冠病毒的疫苗於市場並行？

但這都是在WHO或國家部門層級必須達成共識的部分。雖然現在有各個層級的組織在串連，但難保會發生花大錢投資在廠房或單一研究成果，卻無法派上用場之類的難堪下場；畢竟各個廠房會針對疫苗的特殊性去購置器材、進行量產，而當下的需求都是數以千萬計，很容易一個不慎就造成血本無歸。

疫苗臨床試驗後，數個月的等待是必然的，而從第一期到至少第三期的臨床試驗，從疫苗安全性、疫苗劑量調整（近期 Modenra 開始招募高劑量疫苗受試者）、志願者人數擴增、疫苗有效性...等等，過去需耗費十多年的過程，如今在新型冠狀病毒的迫切需求下，透過WHO、歐盟與美國的緊急授權使用，和箭在弦上的廠房資源，期望能壓縮到一、兩年內達標。

雖然近日Gilead remdesivir 的美國試驗結果出爐，顯示有效縮短新冠病患的恢復時間，但最終我們仍舊需要疫苗來提供終極防禦。不論其他藥物還是疫苗開發，筆者十分樂見其成，但也不敢期望過高。