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瘟疫解藥等多久?SARS-CoV-2疫苗開發「搶頭香」的生死競賽

2020/05/06 賴勁文

未知盡頭的新型冠狀病毒疫情,關鍵解藥的疫苗,各國各大藥廠分秒必爭地爭取搶先開發,...
未知盡頭的新型冠狀病毒疫情,關鍵解藥的疫苗,各國各大藥廠分秒必爭地爭取搶先開發,但還需要多久呢? 圖/路透社

人類自從在名為地球的舞台登場開始,百萬年以來都脫離不了和環境的同步演進,必須用顯微鏡才能一窺究竟的病毒亦然。數個世紀的經驗累積,疫苗(Vaccine)被證明是對抗病毒最有效的武器,而今日各國對於新型冠狀病毒(SARS-CoV-2,以下簡稱新冠病毒)疫苗的研發也如火如荼的展開。

但疫苗到底怎麼生產?大家最關切的疫苗上市的時程表,各藥廠是否能與各國政府達成推行共識,這些問題可以從一些基本概念和案例說起。

▌疫苗是如何設計的?

人體的免疫系統經歷第一次教訓後,當相同或相似的病原體再次露面,有記憶的免疫系統能迅速產生免疫反應,有效封阻病原體再次肆虐的可能路徑。依此特性,科學家設計疫苗的終極目的,就是讓未經過大世面的新手免疫系統,在訓練營中來個「震撼教育」,以面對未來病毒入侵的真槍實彈。

透過辨認病原體的蛋白質抗原(Antigen)這張識別證,累積經驗後的免疫系統會得到高度專一性的抗體(Antibody)和其他武器,針對持有抗原的外來物進行名為「免疫反應」的殲滅行動。疫苗的設計有多種選擇,也各有優缺點,目前各大藥廠針對新型冠狀病毒的疫苗設計,也是依據自己以往經驗,希望能直搗黃龍。

截至5月初,英國的新型冠狀病毒確診死亡病例數,已經超越義大利,成為全歐洲最嚴重國...
截至5月初,英國的新型冠狀病毒確診死亡病例數,已經超越義大利,成為全歐洲最嚴重國家。圖為一名剛喪女的英國奶奶,而她那還不知生死為何物的孫女,尚不明白自己母親病逝的意義,為自己的奶奶擦拭眼淚。 圖/路透社

傳統疫苗路線是使用完整病原體(whole-organism)作為假想敵,此種減毒或去活性疫苗的優點在於,可以提供免疫系統高度仿真試題,刺激宛若「自然感染」的免疫反應,相對生成的保護力較為持久。目前市面上的疫苗如流感疫苗、小兒麻痺疫苗等均是由這類傳統方法製備而來。

然而這類疫苗在製程中需要培養大量的病原體,背後的風險和相對花費的時間,在市場的迫切需要性下,使得諸多藥廠大多避而不用,但還是有像在北京的 Sinovac 和紐約的 Codagenix 公司投入。

第二種策略:重組病毒載體疫苗。重組病毒疫苗是利用弱病毒作為載體,並加入能表現出病原體抗原的基因,根據病毒載體的複製能力又可分為兩型,如使用有複製力的麻疹病毒載體和無複製力的腺病毒載體疫苗。

這類疫苗開發的整體缺點是,技術門檻較為複雜,要耗費的時程也比較長,但像有複製力的病毒載體疫苗,一般較為安全且可有效活化免疫系統,就怕人體已經對其病毒載體有免疫力,進而減低疫苗效力。而美國 GeoVax 生技公司正和中國博沃公司 (BravoVax)聯手研發此類型的新冠疫苗——GeoVax 可能是看重中國市場,而博沃公司則有地點位於武漢的地利之便。無複製力病毒載體雖尚未有核准疫苗上市,但這項技術在基因治療上行之有年,美國 Johnson & Johnson 和中國康希諾公司(CanSino)正個別投入此一方針來設計新冠疫苗。

疫苗的設計有多種選擇,也各有優缺點。 圖/路透社
疫苗的設計有多種選擇,也各有優缺點。 圖/路透社

第三種策略:核酸疫苗。生命的藍圖從DNA轉換成RNA,再製成蛋白質。DNA 和 RNA 兩種核酸疫苗僅仰賴病毒的序列,所以優勢是疫苗開發時間短、技術門檻低以及安全性。即使尚未有核准先例,為了搶得先機,目前全球第一個進入臨床試驗的 RNA 疫苗來自美國 Moderna 公司,隨後美國輝瑞藥廠 (Pfizer)與德國公司 BioNTech 也加入開發行列。DNA 疫苗也是另一種核酸疫苗,可透過反轉新冠病毒 RNA 取得 DNA 序列,目前美國 Inovio Pharmaceuticals、印度 Zydus Cadila 以及義大利 Takis Biotech 公司,皆選擇此路徑開發疫苗。

第四種則是蛋白疫苗,其一的蛋白質亞基(protein subunit)疫苗使用病毒棘蛋白(spike protein)或受體接合位的特定部位,與佐劑(adjuvant)調和,曾有效保護測試的猿猴免於 SARS-CoV-2 以外的冠狀病毒;因為蛋白疫苗仰賴的蛋白,規模大小不一的實驗室都能夠嘗試合成,加上動物實驗有效,因此都有一試的價值,所以目前有將近30個團隊採用這種方式。

其二是「類病毒顆粒」(Virus-like particle)疫苗,特性是使用不具感染性的病毒空殼設計疫苗,即使缺乏遺傳物質,仍預計產生足夠的免疫反應。投入此項策略的團隊不多,但可能面臨量產上的難題。

目前新型冠狀病毒疫苗開發有幾種路徑:使用完整病原體作為假想敵的傳統疫苗路線、重組...
目前新型冠狀病毒疫苗開發有幾種路徑:使用完整病原體作為假想敵的傳統疫苗路線、重組病毒載體疫苗、核酸疫苗、蛋白疫苗。 圖/美聯社

▌疫苗開發前景一片光明?

新冠病毒疫苗的研發多管齊下,看似前景光明,但這邊筆者還是要透過兩支疫苗的前例,提出一些隱憂。

台灣早期的國民病B型肝炎,是B型肝炎病毒(Hepatitis B virus)透過體液傳染;最早在16世紀出土的義大利木乃伊身上檢出,1963年開始研發疫苗,但一直到1981年 Merck 藥廠才成功從病人血液中分離出病毒,再用化學方式去除病毒活性,使得 Heptavax 成為美國食品藥物管理局通過的首支B肝疫苗。1986年第二代B肝疫苗誕生,透過遺傳工程將B型肝炎抗原放進酵母製成病毒表面抗原,除去第一代的感染疑慮;作為第一支重組蛋白疫苗,此屬於筆者前文所列的第四類疫苗。

第二個案例是伊波拉病毒(Ebola virus)。伊波拉首先發生於1976年的非洲,近期獲得最大關注的年代為2014至2016的疫情大爆發,全球開始投入大量資源研發疫苗。即使在2015年,英國 GSK 藥廠已經迅速與美國衛生研究院研發出第一株病毒載體疫苗,但仍需要多次接種高劑量的疫苗,其安全疑慮(例如高頻率服用導致的藥物中毒)也導致 GSK 和加拿大的另一株病毒載體疫苗最終勝出,在2019年底獲得食品藥物管理局核准。

新型冠狀病毒疫苗研發多管齊下,看似前景光明,但仍存在一些隱憂。圖為中國研發COV...
新型冠狀病毒疫苗研發多管齊下,看似前景光明,但仍存在一些隱憂。圖為中國研發COVID-19疫苗的一間實驗室。 圖/法新社

與現在多被引述的「12至18月內可接種」的新冠病毒疫苗不同,B肝疫苗花了23年,伊波拉疫苗則是4年才完成所有試驗核准上市。

一株疫苗的成功,必須對於病毒特性有所了解:新冠病毒屬於冠狀病毒家族,即使有高度相似性,科學家還是對於這株病毒層出不窮的症狀所知有限。其基礎遺傳物質為 RNA,變異度遠高於 DNA 病毒,雖然目前疫苗的設計方針都鎖定高度保留性的棘蛋白,但是對於總會找到出路的病毒生命,還是不能忽視任何可能性。

另外,佐劑可以讓接種者在低劑量注射下獲得有效免疫反應,讓藥廠能將有限的疫苗效能最大化,造福更多群眾。部分藥廠如 GSK 在此次疫情肆虐下,將鎮廠之寶的專利佐劑,分享給見長於合成 DNA 技術的法國 Sanofi 藥廠,期望增加疫苗研發的成功率。

外界大多期待新型冠狀疫苗「12至18月內可接種」,但B肝疫苗花了23年,伊波拉疫...
外界大多期待新型冠狀疫苗「12至18月內可接種」,但B肝疫苗花了23年,伊波拉疫苗則是4年才完成所有試驗核准上市。圖為疫苗接種示意圖。 圖/美聯社

▌國際疫苗備戰,但中國的可信嗎?

研發上的大鳴大放,尚需廠房那端有足夠能量量產才能功德圓滿。疫情初期,許多報導側重在研發上的進展,但近期內各家公司在產能最大化的新聞逐漸浮現:各大藥廠皆有相當能力量產疫苗,但為了把握時效性,除了在地合作,國際間的合作案也多有所聞。

除了前述的「英法聯軍」,美國輝瑞藥廠與德國 BioNTech 在4月22日也共推德國第一起臨床試驗,美方的臨床試驗則剛宣布展開,並預計2020年底可製備上百萬劑疫苗。英國方面,AstraZeneca 本毫無意願介入疫苗製程,但不久前決定參與牛津大學和英國官方的重組病毒載體疫苗計畫,挟帶其4月底開始的臨床試驗,瞬間擠身疫苗開發的列強之一。

資本雄厚的藥廠可以透過跨國合作互通有無,並得到在地政府支持,保有足夠動能推行疫苗產業線。台灣也希望將另外兩種疫苗製劑:醣蛋白疫苗和奈米疫苗上的經驗與他國分享,以我們在生物資訊和產官學資源分享上的長處,加入抗疫陣營。

前文提及的第一類疫苗中,中國的 Sinovac 也是其一的開發團隊,他們於4月23日於 BioRxiv 平台上發表了第一篇在恆河猴試驗成功的案例。但記取前一次中國使用 Gilead remdesivir 進行人體試驗,卻未能妥善傳達實驗結論的教訓,此一動物實驗報告目前還有待其他科學家審核,才能更客觀的提供其他團隊進一步的訊息。

疫情初期,許多報導側重在研發上的進展,但近期內各家公司在產能最大化的新聞逐漸浮現...
疫情初期,許多報導側重在研發上的進展,但近期內各家公司在產能最大化的新聞逐漸浮現:各大藥廠皆有相當能力量產疫苗,但為了把握時效性,除了在地合作,國際間的合作案也多有所聞。圖為紐約疫情慘況。 圖/法新社

與台灣優良的臨床試驗經驗相比,長年以來在中國進行的臨床試驗都讓人抱持懷疑,包括試驗執行度(是否亂停藥)、病人篩選等;在疫苗製造上,中國2年前也有無效和過期疫苗被廣泛施打在嬰兒身上的醜聞,諸多案例顯示中國製藥的疑慮。

歐美與中國的藥廠相比,歐美大藥廠基本上都可說是資本主義掛帥,富可敵(小)國,跟政府當局坐在同一張桌子上大半只有在相關審核時才會發生,審核過關後又是由市場主導。中國在以黨治國的核心思想下,能在市場上嶄露頭角的企業背後都有相當高比例的資金來自政府,所以2018年的無效疫苗風波後,相關疫苗公司都被重重提起、輕輕放下,中間的資料數據從未公開,令人難以信服。

這次表現亮眼的幾家中國藥廠,日前也有多項政治醜聞和研發失當的報導,讓人不禁擔心這個希望全球通行的新冠疫苗,是否能在中國令人存疑的臨床試驗過程中得到公正結果。例如美國 GeoVax 和中國 BravoVax 的合作,是由前者主導設計和研發,再由後者進行測試和量產。這個合作案最終是否會成功,還得看中國執行的測試是否符合國際規範,目前要下結論還言之過早。

即便如此,中國 Sinovac 試驗成功的消息,仍使 Sinovac 得到中國官方大力支持,開始挹注資金準備產線。同時中國 CanSino 和 BravoVax 也得到官方首肯,推進其臨床試驗,其中 CanSino 更已經推向臨床第二期試驗。

圖為2107年,武漢P4實驗室的資料照片。圖為武漢病毒研究所副主任石正麗。 圖/...
圖為2107年,武漢P4實驗室的資料照片。圖為武漢病毒研究所副主任石正麗。 圖/法新社

▌不敢期望過高

美國從一開始生物醫學高階研究和發展管理局(BARDA)就大力資助美國本土藥廠,如今更要啟動類似二戰時期「曼哈頓計畫」的「曲速計畫」(Operation Warp Speed),整合全國資源,聯合各藥廠朝年底疫苗上市的目標邁進;而在這之前比爾蓋茲(Bill Gates)也有提出相似計畫,其名下的基金會會大力贊助,擴建各種可能需要的廠房和器材。

但大家都知道這都是場豪賭。當初伊波拉的完整病毒體疫苗其實也有相當成效,但後來卻被割捨,僅剩下 FDA 通過的一支疫苗在市面流通。何況這次競爭者眾,只能希望第一劑疫苗出現後,能妥善整合避免資源浪費,並準備迎接更多未知的新型傳染病。

不只歐美,印度起家、全球疫苗龍頭之一的 Serum Institute of India,長久以來生產合格有效的疫苗,但這次在新冠疫苗尚未被證實有效的情況下,就迅速鎖定一支仍在牛津大學研發階段的疫苗,並且馬上進行量產,這樣的押寶決定必須承擔功虧一簣的高風險。

當初伊波拉的完整病毒體疫苗其實也有相當成效,但後來卻被割捨,僅剩下 FDA 通過...
當初伊波拉的完整病毒體疫苗其實也有相當成效,但後來卻被割捨,僅剩下 FDA 通過的一支疫苗在市面流通。何況這次競爭者眾,只能希望第一劑疫苗出現後,能妥善整合避免資源浪費,並準備迎接更多未知的新型傳染病。圖為白俄羅斯的防疫消毒。 圖/美聯社

由於疫苗開發的特殊性,通常不會針對同一種病原讓各廠生產各自的疫苗。在第一個被核准的疫苗出現後,其他藥廠只能自認倒楣、拍拍屁股準備退場;但現在對於疫苗的迫切需求以及眾多關於新冠病毒的未知,讓人思考將來是否會有多株對抗新冠病毒的疫苗於市場並行?

但這都是在WHO或國家部門層級必須達成共識的部分。雖然現在有各個層級的組織在串連,但難保會發生花大錢投資在廠房或單一研究成果,卻無法派上用場之類的難堪下場;畢竟各個廠房會針對疫苗的特殊性去購置器材、進行量產,而當下的需求都是數以千萬計,很容易一個不慎就造成血本無歸。

疫苗臨床試驗後,數個月的等待是必然的,而從第一期到至少第三期的臨床試驗,從疫苗安全性、疫苗劑量調整(近期 Modenra 開始招募高劑量疫苗受試者)、志願者人數擴增、疫苗有效性...等等,過去需耗費十多年的過程,如今在新型冠狀病毒的迫切需求下,透過WHO、歐盟與美國的緊急授權使用,和箭在弦上的廠房資源,期望能壓縮到一、兩年內達標。

雖然近日Gilead remdesivir 的美國試驗結果出爐,顯示有效縮短新冠病患的恢復時間,但最終我們仍舊需要疫苗來提供終極防禦。不論其他藥物還是疫苗開發,筆者十分樂見其成,但也不敢期望過高。

疫苗臨床試驗後,數個月的等待是必然的,在新型冠狀病毒的迫切需求下,透過WHO、歐...
疫苗臨床試驗後,數個月的等待是必然的,在新型冠狀病毒的迫切需求下,透過WHO、歐盟與美國的緊急授權使用,和箭在弦上的廠房資源,期望能壓縮到一、兩年內達標,但樂見其成之餘,也不敢期望過高。圖為阿根廷的流感疫苗接種,示意圖。 圖/美聯社


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賴勁文

宜蘭出生,屏東長大,台北唸書,美中進修,美西就業的人生,嘗試在動靜間取得平衡,現實夢想間取捨的生醫研究員。與其上檯面發揮,選擇在台下做後勤,希望一步一步推動社會永續的理念。

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