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得獎背後:諾貝爾「C肝三傑」...疫苗難產的開發未竟之路

2020/10/13 賴勁文

肝若不好...人生是黑白的。示意圖,圖為真實人體展(Real Human Bod...
肝若不好...人生是黑白的。示意圖,圖為真實人體展(Real Human Bodies)資料照片。 圖/法新社

2020的焦點都在於新型冠狀病毒(COVID-19),而在疫情仍舊不明朗的秋天,另一隻病毒也再次聚集眾人的目光。

三位研究 C 型肝炎病毒的英美學者阿特爾(Harvey J. Alter)、賀頓(Michael Houghton)和萊斯(Charles M. Rice)共享2020諾貝爾生物醫學獎,表彰他們分別在臨床發現病毒、分析病毒序列、製作病毒的 RNA 變異體,並推展基礎研究和開啟治癒大門的貢獻。

肝炎主要是由病毒感染所引發的疾病,而酗酒、環境中的毒素以及自體免疫性疾病,也可能造成肝炎。幾乎和肝炎畫上等號的黃疸,也早在西醫始祖希波克拉底的古希臘年代就有紀載。如此淵遠流長的病痛,主要由五種大相逕庭的肝炎病毒導致:分別是我們現在熟知的 A 型、B 型、C 型、D 型、E 型肝炎病毒。

由左至右分別為:阿特爾(Harvey J. Alter)、賀頓(Michael ...
由左至右分別為:阿特爾(Harvey J. Alter)、賀頓(Michael Houghton)和萊斯(Charles M. Rice)。這三名英美學者共享2020諾貝爾生物醫學獎,表彰他們對 C 肝的研究貢獻。 圖/2020諾貝爾生醫獎

C 肝威脅全球7,000萬人,造成每年將近40萬人死亡。這個病毒是怎麼發現的? ...
C 肝威脅全球7,000萬人,造成每年將近40萬人死亡。這個病毒是怎麼發現的? 圖/聯合報系資料圖庫

▌肝事不能黑白來

在1940年二戰期間,發現了兩種主要的傳染性肝炎,第一種是 A 型肝炎。A 肝主要是透過污水和食物傳播的,雖然急性肝炎的症狀猛烈,但急性期一過,患者基本上就此免疫,幾乎沒有慢性肝炎等嚴重後遺症。目前 A 肝感染多發生於衛生環境不佳,而且欠缺安全的飲水來源的地區。

而當時另一種肝炎則是通過血液與體液傳播,除了急性期的肝炎症狀,更可能發展為肝硬化和肝癌。根據統計,20世紀初每年因為這個隱形/慢性殺手死去的人口超過百萬,對於醫療系統造成龐大負擔。微生物學家如臨大敵,但為了對抗這個傳染病,他們的首要任務就是確認病原體。在1960年代,布隆伯格(Baruch Blumberg)發現了其中一種以血液傳播的肝炎是由 B 肝病毒所傳播的,而這項發現促進了相關診斷和疫苗的發展,也因為這項發現,布隆伯格於1976年獲得了諾貝爾生醫獎。

同一時間,在美國衛生研究院(NIH)任職的阿特爾,與他的同事專注在輸血傳染的肝炎病例。即使 B 肝病毒和 A 肝病毒已經先後被布隆伯格和費恩斯通(Stephen Feinstone)揪出,但仍有不少不明病例存在。阿特爾和費恩斯通的團隊合作,用共同建立起來的抗體抗原檢驗試劑,排除 B 肝病毒和 A 肝病毒,證實一種新的「非 A 非 B 型肝炎」就是輸血傳染肝炎的新型感染源。阿特爾和同事更發現肝炎患者的血能進一步傳染給黑猩猩。

肝炎其中一個常見的症狀為黃疸。肝炎長期則可能演變惡化為肝硬化、肝衰竭或肝癌。 圖...
肝炎其中一個常見的症狀為黃疸。肝炎長期則可能演變惡化為肝硬化、肝衰竭或肝癌。 圖/維基共享

確認「非 A 非 B 肝病毒」的存在後,下一步就是分離病毒,才能制定方針攻克這頑劣分子。 當時在 Chiron 製藥公司工作的賀頓、朱桂霖(Qui-Lim Choo)、郭勁宏(George Kuo)三人團隊進行了分析病毒序列的工作。

他們從被感染的黑猩猩血液中提取了 DNA 片段,並使用患者血清來測試 DNA 片段做出的病毒蛋白,發現患者血清中的抗體,竟對病毒蛋白起了反應。賀頓等人和美國 CDC 會報後,這個「非 A 非 B 肝病毒」終於塵埃落定,被命名為 C 型肝炎病毒。

現在好了,我們找到嫌疑犯,但僅僅 C 肝病毒本身就能引起肝炎嗎?根據賀頓等人發表的病毒序列,科學家無法按圖索驥,重現 C 肝病毒可能犯下的「罪行」。那時在聖路易華盛頓大學的萊斯團隊認為重要的拼圖少了一片,他們積極投入下,透過基因工程,終於找到病毒基因組裡一段專司複製的區域。

於是他們將賀頓等人的成果和新發現的序列結合而成的新序列,注射到黑猩猩身上,他們偵測到血液中的病毒,並觀察到與肝炎患者相似的病理變化,這關鍵的證據說明了 C 肝病毒是能導致透過輸血引起肝炎的病毒。

共用針頭、醫療設備消毒清潔不全...等,是C肝傳播的主要方式。除了毒品注射容易因...
共用針頭、醫療設備消毒清潔不全...等,是C肝傳播的主要方式。除了毒品注射容易因設備不衛生提高染病風險,輸血亦是可能傳播管道之一。 圖/美聯社

▌諾獎幕後花絮

這個WHO預測威脅全球7,000萬人並造成每年將近40萬人死亡的病毒總算重新浮上檯面,讓我們對科學家前輩們功德無量的研究滿是敬佩,也節外生枝出一些議論點。

阿特爾早先提到,賀頓團隊耗費了六年時間才完成 C 肝病毒序列的部分解析,在瞬息萬變的當今科學界,基本上是不會獲得金主的資助。他認為任何工作都有其特殊性,但現在的科學基金挹注方式會扼殺許多耗時卻重要的研究,阻礙科學界,尤其是年輕一輩的發展。

幾家歡樂幾家愁,諾貝爾獎的遺珠之憾每年都會躍然紙上,今年的苦主,是任教於德國海德堡大學的巴滕施拉格(Ralf Bartenschlager)。他從 B 肝病毒入手,到把 C 肝病毒基礎研究做得淋漓盡致,也在2016年獲得素有諾獎風向球之稱的拉斯克獎(Lasker Award)。面對如此結果,他也稱諾獎評委會做出的是艱難但合理的決定。同是天涯淪落人,今年與諾貝爾化學獎失之交臂的「基因剪刀」張峰大概最能理解他的感受。

另一位得獎人賀頓也是話題人物。他早期極力否定科學獎項限制得獎人數,尤其是諾獎的三人頂標。2013年時他拒絕接受加拿大蓋爾德納獎(Gairdner Award),理由是他團隊中關鍵的成員 Qui-Lim Choo 和 George Kuo 沒被納入名單,認為這樣蔑視了科學的團隊合作。即使與 Gairdner 基金會多所交涉,他最終選擇放棄此一殊榮。但作為本次諾貝爾獎得主,他一反常態表示,這是不同事件,假若他再次掀起爭端,那將是對諾貝爾本人的冒犯。

2015年世界衛生組織的肺炎有關統計報告。 圖/世界衛生組織
2015年世界衛生組織的肺炎有關統計報告。 圖/世界衛生組織

不像 A 肝與 B 肝,C 肝至今仍沒有有效疫苗。圖為印度一名 B 肝患者,示意...
不像 A 肝與 B 肝,C 肝至今仍沒有有效疫苗。圖為印度一名 B 肝患者,示意圖。 圖/美聯社

▌新型冠狀病毒後疫苗時代

臺灣早期因輸血導致的肝炎中, C 型肝炎佔了約三分之二,但從1992年 7 月起,血液篩檢項目納入 C 型肝炎抗體檢驗後,因輸血而得到 C 型肝炎的案例幾乎死絕。之所以能有相關血液篩檢,得歸功於此次諾貝爾獎的三位得主團隊,以及眾多窮極一生在鑽研 C 型肝炎的科學家。

除了非常精準的血液檢測技術,大幅降低了因輸血而產生的 C 肝傳染,另一方面,他們的發現也促使早期效果不彰的治療方式被抗病毒藥物取代,讓過去因為肝病而過上黑白人生的病患有了重生機會,也讓 WHO 設下2030年要根除 C 肝病毒的宏願。

但光是依賴抗病毒藥物來治療病患,還是沒有以疫苗來進行預防來的有效。近40年前的發現,到今天 C 肝仍沒有有效疫苗的羅生門,可能要歸因於科學期刊和科學贊助單位認為,現今的抗病毒藥物已足夠應付當今的 C 肝問題。

近40年前的發現,到今天 C 肝仍沒有有效疫苗的羅生門,可能要歸因於科學期刊和科...
近40年前的發現,到今天 C 肝仍沒有有效疫苗的羅生門,可能要歸因於科學期刊和科學贊助單位認為,現今的抗病毒藥物已足夠應付當今的 C 肝問題。示意圖。 圖/美聯社

只是目前有關藥物的定價仍是極其高昂,另外用藥期為時8至12周,即使治癒也仍有再感染風險。另外,在被健保寵壞的台灣,也需要付出20萬左右的成本去治療一個病人,更遑論世界其他中低開發國家,讓 WHO 畫的大餅不知何時能落實。

疫苗開發上除了人的因素,還有病毒本身的變異性: C 肝病毒歧異度比愛滋病病毒高出10倍,當今盛行的新型冠狀病毒與之相比更是小巫見大巫。而臨床試驗的執行在C 肝氾濫的區域也是高難度挑戰,再再使藥廠遲遲不肯開啟這個潘朵拉盒子。

新型冠狀病毒疫苗臨床試驗正如火如荼的進展,加上此次諾貝爾獎重新喚起眾人對 C 肝病毒的記憶;我們是否有機會打鐵趁熱,集中火力,一舉做出 C 肝疫苗?也是眾所矚目的焦點。

C 肝病毒每年造成將近40萬人死亡。諾貝爾獎重新喚起眾人對 C 肝病毒的記憶;我...
C 肝病毒每年造成將近40萬人死亡。諾貝爾獎重新喚起眾人對 C 肝病毒的記憶;我們是否有機會打鐵趁熱,一舉做出 C 肝疫苗? 圖/路透社


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