得獎背後：諾貝爾「C肝三傑」...疫苗難產的開發未竟之路

2020的焦點都在於新型冠狀病毒（COVID-19），而在疫情仍舊不明朗的秋天，另一隻病毒也再次聚集眾人的目光。

三位研究 C 型肝炎病毒的英美學者阿特爾（Harvey J. Alter）、賀頓（Michael Houghton）和萊斯（Charles M. Rice）共享2020諾貝爾生物醫學獎，表彰他們分別在臨床發現病毒、分析病毒序列、製作病毒的 RNA 變異體，並推展基礎研究和開啟治癒大門的貢獻。

肝炎主要是由病毒感染所引發的疾病，而酗酒、環境中的毒素以及自體免疫性疾病，也可能造成肝炎。幾乎和肝炎畫上等號的黃疸，也早在西醫始祖希波克拉底的古希臘年代就有紀載。如此淵遠流長的病痛，主要由五種大相逕庭的肝炎病毒導致：分別是我們現在熟知的 A 型、B 型、C 型、D 型、E 型肝炎病毒。

▌肝事不能黑白來

在1940年二戰期間，發現了兩種主要的傳染性肝炎，第一種是 A 型肝炎。A 肝主要是透過污水和食物傳播的，雖然急性肝炎的症狀猛烈，但急性期一過，患者基本上就此免疫，幾乎沒有慢性肝炎等嚴重後遺症。目前 A 肝感染多發生於衛生環境不佳，而且欠缺安全的飲水來源的地區。

而當時另一種肝炎則是通過血液與體液傳播，除了急性期的肝炎症狀，更可能發展為肝硬化和肝癌。根據統計，20世紀初每年因為這個隱形／慢性殺手死去的人口超過百萬，對於醫療系統造成龐大負擔。微生物學家如臨大敵，但為了對抗這個傳染病，他們的首要任務就是確認病原體。在1960年代，布隆伯格（Baruch Blumberg）發現了其中一種以血液傳播的肝炎是由 B 肝病毒所傳播的，而這項發現促進了相關診斷和疫苗的發展，也因為這項發現，布隆伯格於1976年獲得了諾貝爾生醫獎。

同一時間，在美國衛生研究院（NIH）任職的阿特爾，與他的同事專注在輸血傳染的肝炎病例。即使 B 肝病毒和 A 肝病毒已經先後被布隆伯格和費恩斯通（Stephen Feinstone）揪出，但仍有不少不明病例存在。阿特爾和費恩斯通的團隊合作，用共同建立起來的抗體抗原檢驗試劑，排除 B 肝病毒和 A 肝病毒，證實一種新的「非 A 非 B 型肝炎」就是輸血傳染肝炎的新型感染源。阿特爾和同事更發現肝炎患者的血能進一步傳染給黑猩猩。

確認「非 A 非 B 肝病毒」的存在後，下一步就是分離病毒，才能制定方針攻克這頑劣分子。 當時在 Chiron 製藥公司工作的賀頓、朱桂霖（Qui-Lim Choo）、郭勁宏（George Kuo）三人團隊進行了分析病毒序列的工作。

他們從被感染的黑猩猩血液中提取了 DNA 片段，並使用患者血清來測試 DNA 片段做出的病毒蛋白，發現患者血清中的抗體，竟對病毒蛋白起了反應。賀頓等人和美國 CDC 會報後，這個「非 A 非 B 肝病毒」終於塵埃落定，被命名為 C 型肝炎病毒。

現在好了，我們找到嫌疑犯，但僅僅 C 肝病毒本身就能引起肝炎嗎？根據賀頓等人發表的病毒序列，科學家無法按圖索驥，重現 C 肝病毒可能犯下的「罪行」。那時在聖路易華盛頓大學的萊斯團隊認為重要的拼圖少了一片，他們積極投入下，透過基因工程，終於找到病毒基因組裡一段專司複製的區域。

於是他們將賀頓等人的成果和新發現的序列結合而成的新序列，注射到黑猩猩身上，他們偵測到血液中的病毒，並觀察到與肝炎患者相似的病理變化，這關鍵的證據說明了 C 肝病毒是能導致透過輸血引起肝炎的病毒。

▌諾獎幕後花絮

這個WHO預測威脅全球7,000萬人並造成每年將近40萬人死亡的病毒總算重新浮上檯面，讓我們對科學家前輩們功德無量的研究滿是敬佩，也節外生枝出一些議論點。

阿特爾早先提到，賀頓團隊耗費了六年時間才完成 C 肝病毒序列的部分解析，在瞬息萬變的當今科學界，基本上是不會獲得金主的資助。他認為任何工作都有其特殊性，但現在的科學基金挹注方式會扼殺許多耗時卻重要的研究，阻礙科學界，尤其是年輕一輩的發展。

幾家歡樂幾家愁，諾貝爾獎的遺珠之憾每年都會躍然紙上，今年的苦主，是任教於德國海德堡大學的巴滕施拉格（Ralf Bartenschlager）。他從 B 肝病毒入手，到把 C 肝病毒基礎研究做得淋漓盡致，也在2016年獲得素有諾獎風向球之稱的拉斯克獎（Lasker Award）。面對如此結果，他也稱諾獎評委會做出的是艱難但合理的決定。同是天涯淪落人，今年與諾貝爾化學獎失之交臂的「基因剪刀」張峰大概最能理解他的感受。

另一位得獎人賀頓也是話題人物。他早期極力否定科學獎項限制得獎人數，尤其是諾獎的三人頂標。2013年時他拒絕接受加拿大蓋爾德納獎（Gairdner Award），理由是他團隊中關鍵的成員 Qui-Lim Choo 和 George Kuo 沒被納入名單，認為這樣蔑視了科學的團隊合作。即使與 Gairdner 基金會多所交涉，他最終選擇放棄此一殊榮。但作為本次諾貝爾獎得主，他一反常態表示，這是不同事件，假若他再次掀起爭端，那將是對諾貝爾本人的冒犯。

▌新型冠狀病毒後疫苗時代

臺灣早期因輸血導致的肝炎中， C 型肝炎佔了約三分之二，但從1992年 7 月起，血液篩檢項目納入 C 型肝炎抗體檢驗後，因輸血而得到 C 型肝炎的案例幾乎死絕。之所以能有相關血液篩檢，得歸功於此次諾貝爾獎的三位得主團隊，以及眾多窮極一生在鑽研 C 型肝炎的科學家。

除了非常精準的血液檢測技術，大幅降低了因輸血而產生的 C 肝傳染，另一方面，他們的發現也促使早期效果不彰的治療方式被抗病毒藥物取代，讓過去因為肝病而過上黑白人生的病患有了重生機會，也讓 WHO 設下2030年要根除 C 肝病毒的宏願。

但光是依賴抗病毒藥物來治療病患，還是沒有以疫苗來進行預防來的有效。近40年前的發現，到今天 C 肝仍沒有有效疫苗的羅生門，可能要歸因於科學期刊和科學贊助單位認為，現今的抗病毒藥物已足夠應付當今的 C 肝問題。

只是目前有關藥物的定價仍是極其高昂，另外用藥期為時8至12周，即使治癒也仍有再感染風險。另外，在被健保寵壞的台灣，也需要付出20萬左右的成本去治療一個病人，更遑論世界其他中低開發國家，讓 WHO 畫的大餅不知何時能落實。

疫苗開發上除了人的因素，還有病毒本身的變異性： C 肝病毒歧異度比愛滋病病毒高出10倍，當今盛行的新型冠狀病毒與之相比更是小巫見大巫。而臨床試驗的執行在C 肝氾濫的區域也是高難度挑戰，再再使藥廠遲遲不肯開啟這個潘朵拉盒子。

新型冠狀病毒疫苗臨床試驗正如火如荼的進展，加上此次諾貝爾獎重新喚起眾人對 C 肝病毒的記憶；我們是否有機會打鐵趁熱，集中火力，一舉做出 C 肝疫苗？也是眾所矚目的焦點。